基于脑电-TMS的测量康复系统同步方案
1. 引言
1.1 编写目的
本文档主要用于EEG-TMS同步系统的搭建和功能性说明，以便为后续的实验设计打下坚实的基础。
本文档的预期读者是与EEG-TMS同步系统开发有关的决策人，项目承担者，技术开发人员，辅助开发者，软件验证者。
1.2 背景
人体活动细胞或组织不论在静止状态还是活动状态，都会产生与生命状态密切相关的、有规律的电现象，称为生物电。通过高精度微弱生物电信号采集技术，可以采集到人体的各类电生理信号，包括脑电、肌电、心电等，并对得到的数据进行分析、存储。其中脑电是所有生物电信号中最为微弱，采集难度最高的信号，包含了大量脑神经细胞的电生理活动信息，可以体现人的思维活动和肢体动作等信息。科研领域所说的一般是指头皮脑电，是大脑皮层的电信号透过颅骨和头皮，弥散到头皮的电信号，因此信号强度微弱，且噪声干扰大。
经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation)是一种无痛、无创的研究方法，磁信号可以无衰减地透过颅骨而刺激到大脑神经，实际应用中并不局限于头脑的刺激，外周神经肌肉同样可以刺激。磁刺激就是起神经调控的作用。高频兴奋神经，低频抑制神经（1Hz以上是高频）。我们可以通过选择不同的刺激模式调节磁刺激的频率和磁场强度输出，实现持续或间断地刺激神经。
由于非侵入性的经颅磁刺激可以无痛地产生感应性电流来激活皮层，从而改变大脑内的生理过程。通过改变TMS的参数可以观测到不同的生理和心理效应，从而达到对感觉的调节、对认知功能和行为表现的促进或抑制。
结合EEG与TMS的联合应用是脑成像的一种发展趋势。运用EEG与TMS的结合，可以实时测量TMS的刺激部位和刺激传导，了解刺激的效果，优化刺激大脑的位置、时间和方式，在运动康复和神经疾病的治疗领域有着很好的应用前景。
图 1 TMS系统原理图
1.3 EEG-TMS同步系统的应用领域
基于EEG和TMS的同步系统主要包括以下应用：
1. 运动康复/运动兴奋性调节；
2. 癫痫/帕金森/中风/失语症等神经疾病的治疗；
3. 研究磁刺激对大脑的即时影响；
4. 研究特定脑区在认知任务的功能（如右枕叶视觉区在短期面孔识别过程中的作用）。
2. 系统概述
脑电采集技术作为脑成像的的一种研究方法，具有时间分辨率高、信号直观且无创等特点，同时针对某些特殊疾病如癫痫等，可以通过脑电图直观的观测到发病的时间和异常信号。
TMS能够增强或减少皮质兴奋性，刺激神经群，或者诱发局部震荡。但是，TMS如果单独使用，只能作为一个黑箱方法：没有同步的成像方式，它的神经影响、作用范围和内在机制仍旧无法得知。最近有关TMS的研究表明，TMS不仅仅直接影响刺激线圈焦点的神经活动，它的神经影响还能到达遥远的联通脑区。本方案将TMS与EEG结合，TMS作为刺激手段，EEG作为检测手段，主要介绍EEG-TMS系统联用的同步方法和意义。
脑电信号一般是指用表面电极记录的头皮脑电信号，该信号来源于大脑浅层的细胞外电流，靠容积传导，通过颅骨和头皮，最后被表面电极检测。脑电是所有生物电信号中最为微弱，采集难度最高的信号，包含了大量脑神经细胞的电生理活动信息，可以体现人的思维活动和肢体动作等信息。因此脑电采集设备需要满足以下要求：系统功能和技术参数达到一定标准；便于佩戴（最好可以实现便携式佩戴）；抗干扰能力强，以适应各类复杂特殊的实验环境；具备稳定高效的数据传输能力等。
由于非侵入性的经颅磁刺激可以无痛地产生感应性电流来激活皮层，从而改变大脑内的生理过程。通过改变TMS的参数可以观测到不同的生理和心理效应，从而达到对感觉的调节、对认知功能和行为表现的促进或抑制。因此经颅磁刺激可以结合脑电采集系统，直观的观测到刺激前后大脑电生理过程的改变，并根据脑电信号的反馈调整经颅磁刺激的各项参数。
这些参数包括：
（1）刺激位置：刺激的靶区域、仪器装置的位置和朝向；
（2）时间：目标事件出现的时间/时间窗；
（3）刺激的方式：刺激强度、刺激频率、刺激脉冲/波形的形式、极性。
2.2.EEG-TMS测量康复系统的构建
EEG-TMS测量康复系统平台包括脑电信号的采集与传输系统，经颅磁刺激系统，多参数同步系统三个部分，该系统构成了一个闭环的神经影像-非侵入式脑刺激系统。脑电可以为经颅磁刺激提供刺激后的脑电信号，并通过读取脑电信号得知大脑的瞬间生理状态；同时脑电又可以将大脑的生理状态反馈给经颅磁刺激系统，以便优化磁刺激系统的刺激方式，包括刺激的时间、位置和如何刺激。
该系统的一个关键问题是EEG与TMS的同步。TMS能够增强或减少皮质兴奋性，刺激神经群，或者诱发局部震荡。但是，TMS如果单独使用，只能作为一个黑箱方法：没有同步的成像，它的神经影响和它们的范围仍旧未知。最近的研究表明TMS不仅仅直接影响刺激线圈焦点的神经活动，它的神经影响还能到达遥远的联通脑区。本系统的脑电信号与磁刺激信号的同步精度在1ms，以保证系统能够直观的检测到磁刺激之后一段时间内大脑的生理变化，以及与之对应的脑电信号的变化，从而确定磁刺激对大脑的影响。
2.3. TMS-EEG应用实例：早期面孔识别过程中右枕面区的功能
N170是在面孔刺激呈现后的130-200ms记录到的并在160～170ms时达到峰值的一种脑电负成分。目前N170的神经机制目前尚无法确定，也没有更多的证据确定N170的源脑区。已有研究推测N170并不存在唯一的源脑区，还需要更多的专家化刺激实验去发现和证实。
已经有研究表明针对右枕面区（right occipital face area，rOFA）的重复经颅磁刺激（rTMS）影响了面部识别的准确性。文章进行了三个实验：第一个实验中针对rOFA进行磁刺激，面部识别的准确率降低，但是对面部间距的识别没有影响；第二个实验中用rTMS刺激rOFA的邻近区域（枕叶外侧皮层区），没有产生识别率降低的效果；第三个实验中在面孔刺激呈现后的六个周期发送TMS的双脉冲，间隔40ms。当脉冲仅在60和100ms时传送时，面孔识别的精度下降。
图 3 三个实验的结果说明
（A）实验1中面孔识别的准确率。星号表示面部和面部间距之间识别的显着差异。在rOFA、lOFA、顶叶和没有TMS刺激时识别正确率的对比。
（B）实验1中房屋刺激识别的准确率。
（C）实验2中面孔识别的准确率。星号表示右侧面部区分的显着差异，在rOFA、枕叶外侧皮层区、顶叶和没有TMS刺激时识别正确率的对比。
（D）实验3中面孔识别的准确率。对于rOFA和顶叶分别进行TMS刺激，在刺激呈现后60和100 ms差异最大。
这些发现表明，rOFA在面孔识别的早期阶段有重要作用。
2.4. EEG-TMS测量康复系统的注意事项
结合EEG和TMS的同步系统，需要注意的是：
1. 首先要注意的问题是TMS刺激之后的一段时间内脑电数据是不能使用的，因为TMS的强磁场会导致EEG系统饱和，时间大概为10-300ms不等；在这之后可以正常采集脑电数据。EEG系统饱和状态下的脑电数据是不能使用的，所以如何缩短磁刺激之后EEG系统的饱和时间是EEG-TMS同步系统里很重要的问题（理想状态下的饱和时间为10-20ms）。这里我们主要提供两个策略：
1）对电极帽的电极做特殊处理（例如有些电极帽可以在核磁共振仪下使用，用这种电极帽就可以有效的弱化磁刺激对电极的影响，缩短磁刺激之后的饱和时间）；
2）可以在脑电采集软件上设置脚本，快速恢复正常的脑电采集过程。这种情况可以通过磁刺激设备的并口引出同步信号发给EEG设备，采集软件在接收同步信号后的短时间内快速重置采集过程，保证EEG信号快速恢复正常水平。
2. TMS刺激时还要注意一个问题就是TMS刺激时会产生较强的涡流电流，会使电极帽上的电极产生热效应，电极发热，严重时会过热灼伤皮肤。这里可以将电极稍作修改，将圆形电极剪成破口，使之无法形成完整的回路。
3.系统的同步方案
3.1. 便携式脑电采集系统
我们通过直流耦合式模拟前端对脑电放大器进行了小型化设计，并减少了模拟滤波和放大环节，实现了脑电放大器的小型化，增加了电磁屏蔽的功能，方便脑电设备和TMS设备的联用。便携式脑电采集放大器在静息状态和非屏蔽室环境下表现出了良好的共放大、信噪比特性和稳定性，在抗干扰方面，与电路性能相对占优势的台式脑电采集设备相比，本项目研发的便携式脑电放大器更适合与TMS系统联用。
该脑电采集系统的参数如下：
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64导 |
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最高采样率 |
16kHz |
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共模抑制比 |
≥120dB |
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模数转换精度 |
24bit |
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系统噪声 |
＜0.4µVrms |
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输入信号范围 |
±375mVpp |
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事件同步输入 |
同步，时间精度＜1ms |
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体积 |
85*55*22mm |
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重量 |
84g |
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供电方式 |
内部锂电池 |
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供电时长 |
单块电池达到4小时，可通过多块备用电池增加连续工作时间 |
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图 4 64通道脑电采集系统
该放大器具有以下特点：
(1) 便携可穿戴系统设计：该放大器为便携式设备，采用64通道的无线同步数据采集，可实现自然环境下实现的自由移动；配置有九轴运动传感器，可去除被试在移动过程中信号的干扰。
(2) 高质量脑电信号采集：设备具有低输入噪声和高采样率，动态范围广，电磁屏蔽性好，可实现在复杂环境下的数据采集。
(3) 精准事件同步：可实现多设备间数据高精度同步，以及刺激设备和采集设备高精度同步。
3.2.经颅磁刺激仪
磁刺激就是起神经调控的作用。高频兴奋神经，低频抑制神经。（1Hz以上是高频）我们可以通过选择不同的刺激模式（单脉冲，重复模式和Session模式），调节磁刺激的频率和磁场强度输出，实现持续或间断地刺激神经。本系统我们以英国的MAGSTIM经颅磁刺激系统为例。
图 5 经颅磁刺激系统
3.3.脑电采集软件
脑电采集软件可实现无线放大器采集的脑电信号以及多参数同步器采集的同步信号的显示、分析、存储、离线回放等功能。软件可以进行离线阻抗测量，以及在信号采集过程中的实时阻抗监测。电生理信号的时频分析以及一系列特征参数可以通过软件的趋势图分析功能进行实时观测与分析。相关数据可以通过数据接口进行实时传输，供其他软件进行数据整合与分析。
图 6 脑电采集软件界面
3.4.多参数同步器
多参数同步器是无线数字脑电采集系统的重要组成部件，也可与其他类型的放大器配合使用。在本方案中，多参数同步器可以保证无线脑电放大器和TMS的同步精度<1ms。
图 7 多参数同步器
3.5. 同步方案设计
EEG与TMS同步的方法有以下三种：
1. 通过第三方软件进行同步。目前国外有企业专门做第三方软件来同步TMS与其他电子设备。
2. TMS通过并口线与多参数同步器的Trigger-in端口相连，刺激开始时刻TMS并口端输出的TTL电平发送至多参数同步器的Trigger-in端口进行标记，多参数同步器和脑电放大器本身是同步的，因此实现TMS与EEG设备的同步。
3. TMS通过并口线与多参数同步器的Trigger-out端口相连，在我们想要开始TMS刺激时，通过多参数同步器的Trigger-out端口发出Trigger从而触发TMS开始工作。
图7中是后两种触发方式的示意图。
图 8 EEG与TMS的两种同步策略
3.6.关键技术和解决途径
无线脑电采集
生物电信号，尤其是脑电等微弱生物电信号，由于其幅值微弱，淹没在周围各类电磁干扰信号中，因此对信号采集前端的精度与抗噪声能力要求很高。尤其是结合TMS时，若放大器的性能不够高，在TMS刺激之后很长时间内脑电数据都无法正常采集，那么便无法获得预期的实验结果。
为满足高精度弱信号采集的要求，系统采用低增益放大结合完全数字滤波的无损宽频直流耦合技术。较传统方案相比，该技术能够实现对宽频带信号的高精度采集，同时对放大器的电磁屏蔽性做了改进，保证了脑电数据采集的平稳。
TMS刺激后的系统饱和及电极过热问题
TMS的强磁场会导致EEG系统饱和，因此刺激之后会有一段时间内的脑电数据无法使用，时间大概为10-300ms不等；在这之后可以正常采集脑电数据。针对如何缩短磁刺激之后EEG系统的饱和时间（理想状态下的饱和时间为10-20ms）我们主要提供两个策略：
一是对电极帽的电极做特殊处理（例如有些电极帽可以在核磁共振仪下使用，用这种电极帽就可以有效的缩短磁刺激之后的饱和时间）；
二是可以在脑电采集软件上做脚本快速恢复正常的脑电采集过程。这种情况可以通过磁刺激设备的并口引出同步信号发给EEG设备，采集软件在接收同步信号后的短时间内快速重置采集过程，保证EEG信号快速恢复正常水平。
TMS刺激时还要注意一个问题就是TMS刺激时会产生较强的涡流电流，会使电极帽上的电极产生热效应，电极发热，严重时会过热灼伤皮肤。这里可以将电极稍作修改，将圆形电极剪成破口，使之无法形成完整的回路。
系统同步
为实现EEG-TMS同步系统达到预期效果，关键点在于二者的精确同步，我们开发了一种无线同步技术，通过多参数同步器将二者结合，可以实现整个系统小于1ms的同步精度。
3.7.系统特点总结
本项目所采用的EEG-TMS同步系统具有以下特点：
（1）本系统研发的无线脑电放大器具有便携可穿戴的特点，同时具有高信号质量和电磁屏蔽性好的特点，可以在自然环境下使用并且信号不受环境影响；
（2）本系统可以快速恢复TMS刺激后脑电系统的饱和状态，可快速采集到磁刺激之后的脑电数据；
（3）本系统可以实现EEG和TMS的精确同步，同步精度<1ms。
